Un gran paso adelante en la solución de la amiloidosis

Ronald Palacios Castrillo

Las amiloidosis sistémicas se caracterizan por un plegamiento incorrecto de las proteínas con depósito tisular de fibrillas de lámina beta insolubles(1). Las dos formas más comunes de miocardiopatía amiloide son causadas por la agregación de transtiretina (que causa amiloidosis por transtiretina, también llamada amiloidosis ATTR) y de cadenas ligeras de inmunoglobulinas monoclonales ( que causa amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina [AL]).

La mayor parte de la transtiretina circulante, una proteína transportadora homotetramérica de tiroxina y vitamina A, se produce en el hígado; el resto es producido por el plexo coroideo y la retina.

Las variantes patogénicas de la línea germinal del gene TTR dan como resultado una transtiretina mutante inestable y causan amiloidosis ATTR autosómica dominante hereditaria, también conocida como variante.

En adultos mayores que no portan una variante genética patógena de TTR (es decir, tienen amiloidosis ATTR de tipo espontánea no hereditaria), la falla de los mecanismos homeostáticos reduce la estabilidad de las proteínas. La estabilidad reducida de las proteínas facilita la disociación del tetrámero, la proteólisis selectiva y la formación de fibrillas de amiloide.

La disfunción orgánica progresiva se deriva de la citotoxicidad, generada por interacciones aberrantes entre oligómeros prefibrilares y fibrillas con componentes celulares, especialmente en la amiloidosis AL, y alteración física causada por depósitos de amiloide, especialmente en la amiloidosis ATTR de tipo espontáneo no hereditario.

En la amiloidosis variante ATTR, la variante genética específica determina en gran medida el fenotipo: polineuropatía debilitante, miocardiopatía potencialmente mortal o (como ocurre en la mayoría de los pacientes) ambas. La mayoría de los pacientes con amiloidosis ATTR de tipo espontáneo no hereditario son hombres mayores con miocardiopatía.

La polineuropatía sintomática afecta aproximadamente a un tercio de los pacientes con amiloidosis ATTR de tipo espontáneo no hereditario. El síndrome del túnel carpiano bilateral y la estenosis del canal espinal ocurren con frecuencia en la amiloidosis cardíaca por transtiretina, tanto en la forma genética variante como en la espontánea no hereditaria.

Aunque se desconoce la verdadera prevalencia de la amiloidosis cardíaca ATTR, la miocardiopatía ATTR de tipo espontáneo no hereditario se ha diagnosticado mediante biópsia de miocardio en el 6,5 % y la miocardiopatía ATTR variante genética en el 3,7 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada(2).

La variante p.(Val142Ile) está presente en aproximadamente el 3,5% de los afroamericanos; tiene penetrancia variable e indefinida(3); y se asocia con un peor pronóstico que la miocardiopatía ATTR de tipo espontáneo no hereditario.

El reciente desarrollo de un método de diagnóstico sin biópsia que se basa en la gammagrafía ósea, junto con terapias efectivas, ha transformado la miocardiopatía ATTR de una enfermedad subdiagnosticada e intratable a una condición manejable que se diagnostica con mayor frecuencia (particularmente la miocardiopatía ATTR de tipo espontáneo no hereditaria) y en etapas tempranas. Por lo tanto, es fundamental realizar un diagnóstico diferencial preciso de la miocardiopatía AL(4).

Las terapias actuales están diseñadas para detener el proceso de formación de amiloide. Tafamidis, un estabilizador cinético de transtiretina, previene la disociación del tetrámero y la formación de fibrillas y está aprobado para el tratamiento de la neuropatía ATTR variante genética en etapa temprana y la miocardiopatía ATTR.

El silenciamiento de TTR, con el uso de pequeños RNA de interferencia (RNAip)(5) u oligonucleótidos antisentido(6), está aprobado para el tratamiento de la polineuropatía ATTR  genética variante, pero el efecto del RNAip en la miocardiopatía ATTR no estaba claro, hasta ahora.

Maurer et al.(7) informan los resultados del ensayo de fase 3 APOLLO-B en el que participaron 360 pacientes con amiloidosis cardíaca ATTR que fueron asignados aleatoriamente para recibir patisirán o placebo(7).

El tratamiento con patisirán, un RNAip, resultó en una reducción rápida y sostenida de los niveles séricos de transtiretina; preservación significativa de la capacidad funcional, medida mediante la prueba de caminata de 6 minutos; y estado de salud y calidad de vida estables, según lo medido por el Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City.

Los cambios en los biomarcadores cardíacos y los datos ecocardiográficos fueron consistentes con los datos funcionales. Los criterios de valoración compuestos, incluidos los eventos cardiovasculares, no difirieron significativamente entre los grupos a los 12 meses.

La falta de efectos significativos sobre los eventos clínicos observados a los 12 meses probablemente contribuyó a la reciente decisión de la FDA de rechazar la aprobación del fármaco. Es de destacar que el perfil de seguridad de patisirán en esta población de pacientes frágiles fue favorable.

Este ensayo muestra que la reducción rápida y profunda de los precursores amiloidogénicos se traduce en un beneficio clínico sustancial en la amiloidosis cardíaca ATTR, un hallazgo consistente con hallazgos previos en la miocardiopatía AL. Patisiran redujo el nivel de transtiretina circulante entre un 80 y un 90% en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, es posible que el 10 al 20% restante pueda sostener el proceso amiloide, del mismo modo que cantidades mínimas de inmunoglobulinas de cadena ligera dificultan la recuperación de la función cardíaca en la miocardiopatía AL(8).

Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes recibieron tafamidis durante el ensayo; no se puede descartar un efecto aditivo o sinérgico con patisirán sobre la estabilización de la transtiretina residual. Lamentablemente, el tamaño del ensayo impidió la evaluación de este efecto.

Los criterios de valoración primarios en los ensayos de miocardiopatía ATTR merecen cierta consideración porque la enfermedad ahora se diagnostica en etapas más tempranas (y más leves) y los pacientes se benefician de una terapia de apoyo mejorada.

Como se observó en el ensayo APOLLO-B, los pacientes ahora tienen menos probabilidades de sufrir eventos cardiovasculares en los ensayos clínicos que en años anteriores y, por lo tanto, se necesitan estudios más grandes con períodos de seguimiento más largos (que son difíciles de lograr en enfermedades raras).

La prueba de caminata de 6 minutos refleja tanto la función cardíaca como la polineuropatía, lo que complica la interpretación de los resultados en pacientes con fenotipos mixtos. Es importante señalar que en este ensayo, los cambios en los biomarcadores cardíacos precedieron a los cambios funcionales entre 3 y 6 meses.

En la miocardiopatía AL, el péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) es un marcador validado de la respuesta cardíaca a los 3 y 6 meses y predice la supervivencia(9).

En la miocardiopatía ATTR, el NT-proBNP también predice la supervivencia y ayuda a monitorear la respuesta al tratamiento(10). Sin embargo, los cambios tempranos en NT-proBNP y los cambios posteriores en la carga de amiloide, monitorizados mediante imágenes por resonancia magnética cardíaca, tomografía por emisión de positrones o ambas, necesitan validación como criterios de respuesta en la miocardiopatía ATTR.

Con el tiempo, podrían servir como criterios de valoración sustitutos compuestos que podrían sustituir los eventos cardiovasculares, lo que permitiría reducir el tamaño de las muestras y acortar los tiempos de observación.

El ensayo APOLLO-B excluyó a los pacientes gravemente afectados, que tienen menos probabilidades de responder a las terapias actuales. Se necesitan enfoques novedosos para estos pacientes. Por lo tanto, es interesante que se haya informado de una reversión espontánea de la miocardiopatía ATTR asociada con anticuerpos policlonales antiamiloide(11).

Un ensayo de fase 1, controlado con placebo, del anticuerpo monoclonal anti-ATTR NI006, que se espera que mejore la eliminación de los depósitos , mostraron una tendencia hacia la reducción de los marcadores sustitutos de la carga de amiloide cardíaco basados ​​en imágenes(12).

El ensayo de Maurer et al. demostró que patisiran, durante un período de 12 meses, preservó la capacidad funcional cardíaca. Se necesitan estudios de mayor duración para determinar los efectos sobre los eventos cardiovasculares. Se están preparando nuevos agentes que incluyen estabilizadores de transtiretina (número de ClinicalTrials.gov, NCT03860935), silenciadores de genes (NCT04153149 y NCT04136171), métodos de edición de genes (NCT04601051) y anticuerpos anti-transtiretina (NCT05442047), con posible sinergia.

La terapia combinada ofrece esperanza para el control de la miocardiopatía ATTR, pero tiene un costo. En Santa Cruz la forma predominante de amiloidosis es la ATTR hereditaria y esta información debe ofrecer esperanza real a los pacientes afectados. Los avances en el tratamiento y diagnóstico temprano de las amiloidosis están creando un nuevo desafío que debe abordarse: garantizar la accesibilidad a los medicamentos.

Referencias Bibliográficas

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